来源：国家药品监督管理局审评中心 文，冯玉浩，中国医药报记者，落楠
2022年2月28日是第15个国际罕见病日。罕见病罕见，但社会各界对患者群体的关爱不罕见。近年来，政策支持、多方聚力，助解罕见病患者用药难题。其中，药监部门通过对罕见病治疗药物实施优先审评审批、鼓励制药企业投入创新研发等，与相关部门和社会各界共同迎接罕见病药物研发的春天。
畅通优先审评审批通道、与企业加强沟通交流、完善技术指导原则……多项措施促进下，罕见病药物在我国上市的数量和速度实现“双提升”。记者日前了解到，以临床急需境外新药为例，仅2021年就有8个罕见病用药获批上市；此外，在2021年上市的罕见病用药中，部分药品中外上市“时间差”已经缩短到1年内。这意味着更多罕见病患者能更早用上针对性药物，接受良好治疗。
患者用药持续改善
2020年11月的一天，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）迎来了一位特殊的访客。二十多岁的黏多糖贮积症Ⅰ型患者张笑送来锦旗，向药审中心表示感谢。在期盼有药可用的漫长等待里，她时刻承担着病情加重的压力。而近几年来，国家药监局批准多款黏多糖贮积症治疗药物上市，给她和她的病友以更多希望。
多款黏多糖贮积症治疗药物上市是近年来我国罕见病患者用药可及性提升的一个缩影。药监部门长期关注罕见病患者群体的用药问题，特别是在2015年药品审评审批制度改革启动以来，进行了诸多鼓励罕见病药物研发上市的制度设计。在政策法规框架下，药审中心制定具体落实措施、建立专门审评通道、安排专人督导进度，保证在规定时限内完成审评任务。据统计，2018年至2020年，我国优先审评通过的品种中罕见病药物占比从3.6%上升至9%，填补了相关治疗领域的空白。以临床急需境外新药的引入为例，截至目前，三批81种临床急需境外新药中的39个罕见病药物中，已有23个提出上市注册申请，其中22个已获准上市、1个在审评。
过去几年，我国上市的罕见病用药多为进口药。为了推动相关药品更快进入国内市场，药审中心提前与制药企业沟通，鼓励企业尽早申报。“我们将审评考量和技术要求明确传递给企业，建议企业将中国患者纳入国际多中心临床试验，便于中国监管机构在评估全球总体数据基础上对中国患者的安全有效性进行对比评价，提升审评效率，以实现罕见病药物的全球同步研发、同步申报、同步上市，满足我国患者临床迫切需求。”药审中心相关业务负责人介绍。
我国在这方面不乏成功实践。脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药品利司扑兰口服溶液用散的获批就是一个典型案例。据悉，按照药审中心在临床研发早期沟通交流中提出的建议，企业在全球范围内开展的两项关键Ⅱ期临床试验中均纳入了一定比例的中国受试者。
“美儿SMA关爱中心”是一个SMA患者组织，该中心执行总监邢焕萍回忆起几年前首例中国SMA患者成功入组国际多中心临床试验时，依然激动不已：“企业将中国受试者纳入全球临床试验，让国内的SMA患者在无药可用的绝境中看到一丝希望。最终，中国的临床数据也成为该药品更快在中国获批的重要支撑。”
2021年6月，国家药监局通过优先审评审批程序批准利司扑兰口服溶液用散上市，适应症为2月龄及以上患者的SMA。该产品从在全球首次上市到在中国获批，时间差不到1年。
指导原则凝聚共识
当被问起过去一年罕见病药物研发领域极具影响力的事件时，北京病痛挑战公益基金会首席医学与创新官龙天伟毫不犹豫地说：“当然是近期发布的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》，这份技术指导文件为开展罕见病药物研发的企业指明了方向。”
这是我国首个专门针对罕见病药物研发的指导原则，该指导原则已酝酿数年。一名参与起草工作的审评员介绍，罕见病药物研发的难度远超常见多发疾病，面临单病种发病率极低、患者数量较少、临床诊断困难、基础研究薄弱、药物研发经验不足等挑战，出台研发指南对于鼓励研发十分必要。
《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》只有薄薄十几页，却凝聚着全行业的智慧。在鲜有国际指南可借鉴的情况下，该文件起草组广泛搜集资料，系统梳理审评经验，与国内外企业、行业专家深入研讨，并积极听取患者的意见。各方的积极参与令起草组人员印象深刻。“在指导原则征求意见阶段，仅患者组织发来的邮件就有100多封。患者群体的积极响应，让我们深切感受到这项工作的意义所在。”一名审评员感慨，为此，起草组全力以赴，对遇到的问题或借鉴其他药物评价的新工具，或研讨提出新思路，以确保内容科学且更具指导性。
该指导原则剑指药物研发难，鼓励以科学为基本准则，采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据等，对临床终点/替代终点等的选择提出建议，收获了较高评价。优时比贸易（上海）有限公司中国临床研发负责人蔡萌就表示：“部分罕见病需要持续给药、长期观察，相关药物研发周期长，单纯依靠临床终点设计临床试验可能增加药物研发成本。发掘对临床终点有预测价值的替代终点，通过科学精巧的方法‘精简’研究设计，有助于切实提升研发效率，让罕见病患者更早用上针对性的治疗药品。”
药审中心推出的《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》等罕见病药物研发指导原则，为单病种的罕见病药物研发提供了更为具体深入的技术指导规范，同样具有突破性。
“罕见病是一类疾病的总称，针对不同的疾病推出对应的指导原则，能对各种疾病治疗药物研发给予针对性的指导。”药审中心相关业务负责人告诉记者，制定单病种罕见病药物研发指导原则的挑战在于，人类对于罕见疾病的科学认知总体有限，认知程度不同，难以科学界定各项技术标准。因此，每一个指导原则在正式推出前，都经历了长期的积累、研究和验证。
共同构建良好生态
人们正越来越多地将视线投向罕见病。近几年罕见病药物注册申报数量明显增加，反映了药审改革成效——随着高发肿瘤等常见疾病的患者需求得到满足，罕见病领域的用药需求逐渐凸显，引起各界重视。
能尽早用药、持续用药，对于改善罕见病患者的生存质量至关重要。为此，药审中心既持续推动境外药品在国内上市，也指导企业针对中国患者的需求开发药物。这与产业界的发力方向不谋而合。北海康成制药有限公司公共事务部总监茅越佳表示，解决我国罕见病用药难题不能仅依靠引入，还要鼓励更多企业进行自主研发，逐渐构建“引入+自研”双轨并行的格局，更好满足患者的用药需求。
近年来，投身罕见病药物研发的企业越来越多。有行业人士指出，全球统计的罕见病种类达7000种以上，我国缺乏符合中国实际的罕见病定义、罕见病目录收录疾病种类有限，给企业推进研发工作带来困扰。
对此，药审中心在指导原则中有所考量，助力解决这些问题。比如，《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》所用的是“罕见疾病”而非“罕见病”，旨在营造更加宽松的研发环境，鼓励企业不局限于罕见病目录，为提升更多患者的药物可及性而努力。
对于前来沟通交流的企业，药审中心尽量给予详细指导。对研发经验有限的企业，药审中心还会提醒企业提前考量研发后期可能遇到的问题，告知关键节点的技术评价要求，指导企业少走弯路。
“坦率地讲，对于促进罕见病药物研发，药监部门能做的大多已经在积极推进，比如进行优先审评审批、出台相关指导原则、在一定条件下接受境外临床数据。但罕见病药物研发是一项系统工程，离不开其他参与主体的积极推动。”维昇药业（上海）有限公司首席医学官杨军说。他所说的其他参与主体包括患者、临床医生、其他相关部门等。
行业对此正积极探索。日前，在中国健康传媒集团组织的专题座谈会上，企业、行业、医生、患者等代表充分讨论加强罕见病相关基础研究、获取高质量流行病学数据、完善药品定价机制和支付管理政策等话题，共同推动构建适合罕见病药物开发的良好生态。
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