来源：临床儿科杂志 2020.08，转载药研
作者：汪君铱、沈佳佳、李春梅、漆林艳、倪韶青
儿童不是缩小版的成人，从新生儿到青春期整个过程中，组织器官和功能发生有很大的变化。儿科药物研发和临床试验是儿童用药安全的重要保障，但儿科药物研发和临床试验开展困难亦是全球性的问题。本文综述欧美及国内儿科药物临床试验的政策法规、临床试验现状，以期为我国儿科药物研发和临床试验开展提供参考。
据国家药品不良反应报告，儿童药品不良反应发生率高达成人的2 倍[1]。我国儿科药物呈现“三少”现象，即药品品种少、剂量规格少、剂型少，90%以上的药品没有儿童剂型。因为缺少儿童专用规格与剂型，很多药品需要用剪刀或手掰，把成人用药片或胶囊分成1/4、1 /8、1/16甚至更小，很难做到剂量精确，而且卫生质量不能保证，给儿童用药安全带来很多不确定性风险。此外，儿科药物临床试验数据缺乏，临床上近60%药品没有儿童用药剂量指导，儿科给药剂量多依据成人剂量，再通过体质量、体表面积或者年龄进行换算等方法来确定。儿童不是缩小版的成人，未经临床试验就将成人用药剂量进行换算，也是儿童药物不良反应高发的重要风险因素。
儿科药物研发和临床试验是儿童用药安全的重要保障。最早开始关注儿科用药安全性问题的是美国和欧盟等发达国家，在儿科药物研发方面有较多的经验。本文对欧美及国内的儿科药物临床试验的政策法规、临床试验现状进行介绍，以期为我国儿科药物研发和临床试验开展提供参考。
1、国内外儿科药物临床试验政策法规
1.1 美国儿科药物临床试验政策法规
为鼓励企业开展儿科临床试验，美国在1997 年出台《食品药品管理现代化法案》（Food and Drug Administration Modernization Act），首次提出给予开展儿童临床研究的公司额外6 个月的专利保护。该法案的实施，对企业的激励效果甚微。于是美国国会在2002 年和2003 年，先后出台了《儿童最佳药品法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA）和《儿科研究公平法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA) [2]。除了延续6个月专利保护的优惠政策之外，开展儿科研究不再仅凭企业自愿。美国国会规定，企业在开发或申请成人适应症时要进行相同的儿科评估。这两个法案通过在前期采取的激励措施的基础上，强化优惠政策，制定强制性要求，最终获得了较好的成效。
2012 年，《美国FDA 安全和创新法案》（Foodand Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA）重新永久授权BPCA和PREA。这两大法案的落地，反映出美国确定了运用强制与激励相结合的模式促进儿科临床试验发展。根据FDASIA，提交药物或生物产品上市申请的申办方，包括新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径的，需在II 期临床研究结束后的60 个工作日或在商定的时间内提交初步的儿科研究计划。
癌症在儿科患者中的发病率相对较低。抗癌药物的儿科临床试验通常是在一个或多个成人临床试验完成后，或在成人患者中获得初步批准后开始的，由此推迟了针对儿童人群的可能有效的新型癌症药物的开发和获得。
2019 年3 月美国FDA发布了《癌症临床试验入选标准：儿科患者的最低年龄行业指南》（Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Minimum Agefor Pediatric Patients Guidance for Industry），该指南侧重于为包括儿童（2 岁至12 岁以下）和青少年（12 岁至17 岁）在内的儿科人群提供入选临床试验资格标准建议。指南建议当有临床证据或强有力的科学依据表明，能使患有特定癌症诊断、组织学亚型或与相同相关分子靶标肿瘤的儿科患者可能受益时，应考虑纳入特定儿科人群进行癌症临床试验[3]。
2019 年7 月，美国FDA公布了一份行业指南（草案），名为《儿科罕见病优先审查手册》（Rare PediatricDisease Priority Review Vouchers）[4]，该指南为2014年第版的修订版。这是由于认识到，要加速儿科罕见病药物的研发，仅凭现有的鼓励措施，不足以调动企业开发的积极性，难以满足罕见病患者的医疗需求。该指南一方面提供了关于儿科罕见病优先审评计划的信息，以及罕见病优先审查资格的更新；另一方面再次提出增加额外激励措施，从而刺激罕见儿科疾病的新药开发。
1.2 欧盟儿科药物临床试验政策法规
欧盟儿科临床试验的起步比美国晚，1998 年欧盟建议将开展儿童药物临床试验的相关要求加入“人用药品注册技术要求国际协调会”（International Councilfor Harmonization）指导原则中的申请得到通过[2]。
欧盟现行的主要儿科相关法规是2006 年发布的《儿科药物监管法》（The Pediatric Regulation，PR）。PR于2007 年1 月26 日开始实施，其目标是通过促进18岁以下儿童药物的研发和供应，改善欧洲儿童的健康。PR主要内容包括药物在提交上市申请时，企业需提供按照儿科临床研究计划（Paediatric InvestigationPlan，PIP）要求开展儿科临床研究所获得的数据，同时以此获得额外延长的专利保护期；对于一些预计对儿童健康没有改善的药物可豁免儿科临床试验，对于一些安全性不明确的药物建立延期制度；此外该法规中还提出了对符合要求的药物增加6 个月行政保护期，对罕见病药物额外增加2年市场保护期，设立儿科应用市场等激励措施[5]。按照PR规定，所有的新药自2008 年7 月26 日起提交申请时必须包括PIP，旨在通过儿科临床研究，确保获得必要的数据支持儿童药物的上市。2012 年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发布关于提交PIP 的最新政策，明确了可以豁免的条件，以及儿童药品研发的范围，其目的是根据药物的特点和特定疾病的特性，制定一个系统化的方法，为申请人和儿科委员会提供一个更可靠的和可预测的框架，以商定PIP 或豁免的范围，并方便作出评估[6]。
在2013 年6 月和2017 年10 月，欧盟委员会分别发布了PR实施的5 年报告和10 年报告，显示其实施以来，欧盟儿科临床试验的发展情况，并指出儿科药物研发已成为欧盟药物整体研发中重要的一部分[7]。2018年10月，欧洲药品管理局和欧盟委员会发布了一项联合行动计划，该行动计划是针对欧盟委员会关于《儿科药物监管法》执行情况的10 年报告所确定的挑战，还考虑了如何更好地应用PR 来促进儿科药物开发的方法，旨在提高现行法律框架下儿科管理程序的效率，并增加儿童药物的可获得性。它包括5 个关键领域的行动：①确定儿科医疗需求；②加强决策者之间的合作；③确保及时完成PIP ；④改进对PIP 程序的处理；⑤提高儿科药物的透明度[8]。
1.3 中国儿科药物临床试验政策法规现状
我国首次运行将儿童受试者纳入临床研究是在2003 年[9]，自此开启了儿科临床试验的探索之路。2011 年，国务院通过《中国儿童发展纲要（2011—2020年）》，明确指出要鼓励儿童专用药品研发和生产。2012年初国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，针对罕见病和儿童专用剂型缺乏问题号召企业：鼓罕见病用药和儿童适应剂型研发[10]。
2014 年5 月30 日，国家卫生和计划生育委员会等6 部委针对当前儿童用药情况，联合发布了我国儿童用药方面的一个综合性指导文件——《关于保障儿童用药的若干意见》。文件指出要鼓励研发制剂、加快申报审评等环节，在研发、生产、监管等保障儿童用药工作上提出指导意见。同年，国家食品药品监督管理总局还出台了《化学药物儿科人群药代动力学研究技术指导原则》，该指导原则结合儿科人群的特殊性，为计划开展儿科人群药代动力学研究的企业和机构提供了指导性建议。
2015年12月国家食品药品监督管理总局发布《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》，公示了优先审评审批的儿童用药注册申请名单。通过优化申请审批流程，促进企业研发市场短缺儿科药物。同时，为提高儿科临床试验质量，国家食品药品监督管理总局在2016年3月发布了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》，对于针对儿科临床试验的关键点和困难点给出了参考和分析，以规范儿科临床试验[11]。2017年5月发布《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》，进一步鼓励研制儿科用药，最大程度利用已有数据，减少不必要的儿科研究，通过数据外推完善和丰富说明书中儿科人群用药信息，指导临床用药。
国家卫生和计划生育委员会办公厅、工业和信息化部办公厅、食品药品监管总局办公厅自2016 年5 月到2019 年8 月期间，先后联合印发了三批《鼓励研发申报儿童药品清单》。清单紧密围绕我国儿童疾病谱以及相关企业研发生产能力，明确儿科药物研发的重点方向，鼓励对儿童适宜品种、剂型、规格的研发创新，以满足儿科临床用药需求[12]。2019 年12 月20 日，国家药品监督管理局公布批准注射用阿加糖酶β 的进口注册申请。该药基于《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》有关规定，成为我国首个减免临床试验上市的罕见病药物。该药物的上市，可切实看出国家对罕见病患者的重视，通过减免临床试验申请，落实审评审批绿色通道等系列举措加快罕见病药物的研发，让更多的罕见病患者看到希望。同时，让企业看到政府对开发罕见病药物的企业会大力支持，让企业不再为市场小投入高而对罕见病药物的研发望而却步。
2019 年8 月26 日，第十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过新修订的《中华人民共和国药品管理法》，其中第十六条规定中提到：国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批[13]。2019 版药品管理法的出台，不难预见儿科药物临床试验事业将会向前迈进一大步。近些年来，我国几乎每一年都有政策出台，支持优先研发儿童药物，鼓励修订药品说明书。由此可见，虽然我国儿科药物临床试验的起步晚，但势头强劲前景很大。政府和国人已充分看到儿童药品的缺口之大，危害之深，临床需求之迫切。未来有望出台更多有利于儿童药物研发的实质性政策。
2、国内外药物临床试验进行情况
2.1 美国药物临床试验进行情况
美国在多项政策的大力推动下，儿科药品临床试验的数量有了很大的增加。在门诊患儿和住院患儿中，美国的超说明书用药率预计在62%~85%之间。在2005—2015这十年里，儿科药物发展日渐成熟，期间有超过600种药品说明书中添加了儿童用法用量信息[14]。美国FDA分别在2018 年和2020 年公布了2007—2012年期间和2012—2020 年1 月21 日，根据BPCA书面申请进行的儿科研究审查，以及根据PREA进行的儿科评估数量。数据显示，2007—2012 年期间，基于BPCA进行研究审查的产品总数为28项，2012 年后审查数量为52 项；2007—2012 年基于PREA进行研究审查的产品总数为105项，2012年之后的数量为269项；2007—2012年，同属于BPCA和PREA的项目为31项，2012年后同属于BPCA和PREA的项目为9项[15-16]。不难发现，在2012年美国FDASIA将BPCA和PREA内容固有化后，儿科研究申请数量较之前有了明显的增涨。
2.2 欧盟药物临床试验进行情况
从实施PR至2015 年12 月31 日，EMA批准上市的新药共计352种，其中批准用于儿科的新药有89种，占比26%；85种已批准上市的儿科药品获批新适应症；25种新药物剂型获得批准以供儿科使用，其中13种与《儿科用药管理条例》的要求密切相关[7]。在过去十年中，EMA儿童药物在许多治疗领域有所增加，尤其是在风湿病和传染病方面。但是，在仅影响儿童的疾病，或该病在成人和儿童之间存在生物学差异的疾病，特别是罕见病方面，药物治疗进展甚微[7]。
2.3 中国药物临床试验进行情况
我国国家药品监督管理局药品审评中心自2013年起，每年会在该平台公布上一年度药品审评审批情况。从2012 年度到2015 年度的药品审评报告中未见有关儿童用药审评信息，直到在2017 年公布的2016年度药品审评报告中，首次出现有关儿童用药年度审评情况。报告显示，2016 年共有193 件注册申请纳入优先审评程序，其中包括17 件儿童用药注册申请，占比9%，4 个儿童用药品种批准上市；同年8 个罕见病用药纳入优先审评程序，占比4%[17]。
2017 年度纳入优先审评程序的儿童用药注册申请为47 件，占比11%，1个儿童用药品种获得上市批准；19件罕见病注册申请纳入优先审评程序，占比5%[18]。在2018 年度药品审评报告中，共有313 件注册申请纳入优先审评程序，其中儿童用药35 件，占比11%，9 个儿童用药品种批准上市；纳入优先审评程序的罕见病用药28 件，占比9%，并有3个治疗罕见病药品品种批准上市[19]。
3、儿科药物研发的困难点和应对措施
3.1 儿科药物研发的困难点
3.1.1 评价困难、风险高
儿科人群不同年龄段生理心理状态可以截然不同，由于儿童的各个器官发育不成熟，药物吸收、分布、代谢和排泄水平等方面与成人存在很大差别，容易发生不良事件甚至严重不良事件。对于有效性和安全性试验，需要考虑的因素较为复杂，需要从儿科人群生长发育变化特点、目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等方面进行综合分析，使得临床试验评价困难，评价风险更高[11]。
3 . 1 . 2 专业人才缺乏
儿科药物临床研究人员包括儿科药物研发人员、研究者、研究护士、研究协调员等。儿童由于存在发育差异，对各类研究人员的要求较高，但是绝大多数研发机构没有儿科药物研发人员，所能接受的相关培训也非常缺乏，使得儿科药物研发能力整体偏弱；同时，儿科医师缺口很大，面对繁忙的临床工作和研究工作时，儿科医生作为研究者需要承担更大的压力。
3 . 1 . 3 受试者招募困难
儿童是弱势群体，儿科药物临床试验的伦理审查较为严格，儿科受试者招募困难，家长和儿童对临床试验的认知还很缺乏，需要研究者花费更多的时间和精力沟通交流，在临床试验的知情同意及方案执行等环节存在很大的阻力。
3 . 1 . 4 研发成本高
儿科药物研发成本也比普通药品更高，但终端销售价格难以抬高，利润空间较小，药品生产企业研究开发儿童药品动力不足。儿科临床用药剂量、剂型选择也十分的严格，加上年龄分层，每个品种所面对的患者人数会减少很多，但是对应的每个品种的研发费用却没有根本性的变化，这也是造成制药企业缺乏研发儿科药兴趣的关键原因。
3.2 儿科药物研发的应对措施
推动儿科临床试验的发展，离不开政府、企业和研究人员的支持与鼓励。首先要解决利益和风险问题。建议从政府层面出发，尽快实施鼓励企业开展儿科临床试验、并增加适应症的相关举措：如儿科临床试验数据保护独占期政策、税收优惠政策、定价政策等。加强儿科临床试验的宣传和教育，让更多的公众正确理解儿科临床试验的必要性和重要性，明白开展儿科临床试验是对儿童安全用药的保障，获得受试儿童和家长的理解与配合。
加强各级研究者的研究能力培训，并加快实施临床试验工作人员在职务、职称晋升方面的鼓励政策，将临床试验项目类同财政科研项目纳入科研绩效评估，以此来改善研究者积极性不高的现状。目前，2019年1 月国家科技部在《新药专项示范性药物临床评价技术平台建设课题工作要求》已经发布相关要求及建议，但是各单位还没有真正落实。
加强国际合作。目前，美国FDA、欧盟EMA、日本、澳大利亚、加拿大就儿科药物研发每月会进行沟通，而中国尚没有加入。中国已经成立了“儿科人群药物临床试验协作网”，建议成立儿科医学、药理、伦理和统计学专家团队，并加强国际合作，不断提升方案设计和临床试验实施水平，给予儿科药物生成研发企业更多的支撑。同时，为促进儿科药物的发展，我国应多部门，多方人员协同合作，助力儿科药物临床试验的开展，共同为儿童创造一个安全有保障的用药环境。
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