来源：药研
作者：张正付 宁靖 张惠芳 王洪（CFDI)
摘要:受全球新型冠状病毒肺炎疫情影响，药物临床试验现场核查工作面临前所未有的严峻挑战。依托互联网和信息化技术平台开展远程核查，是一种创新的药物临床试验核查模式。本文主要基于对我国在境外开展的新型冠状病毒病毒疫苗临床试验核查工作实践，探讨了远程核查方法和面临的挑战，并对相关问题提出建议和对策，以期为今后的药品注册核查工作提供切实可行的新方法和新途径。同时，为临床试验参与各方提供参考和指导，以便其更好地配合远程核查，确保远程核查效率和质量。
药物临床试验远程核查( 以下简称“远程核查”) ，也称药物临床试验非现场核查，是指在临床试验现场以外的地点实施核查。大数据、云计算和信息网络技术的发展应用，在技术层面保障了远程核查的实施。目前网络能提供的远程交流方式有很多，如电话会议、视频会议、电子邮件、文档的屏幕共享等，可保证检查员随时与被检查单位相关人员进行联系和沟通，在线访问被检查单位的相关文件。为切实保障疫情防控期间的药品注册核查工作程序不减少、核查标准不降低，食品药品审核查验中心( 以下简称“核查中心”) 借鉴远程核查相关经验和国际最新进展［1－6］，积极探索药物临床试验合适可行的核查新模式。对于在我国境内完成的药物临床试验，与省级药品监督管理部门进行联合核查; 对于在境外完成的药物临床试验，探索依托互联网和信息化技术平台开展远程核查，确保境外临床试验数据满足我国药品注册管理的相关要求。
本文主要基于对我国在巴西、印度尼西亚、墨西哥、阿联酋和乌兹别克斯坦等国家开展的新型冠状病毒病毒疫苗临床试验核查工作实践，探讨了远程核查方法和面临的挑战，并对相关问题提出建议和对策，以期为今后的药品注册核查工作提供切实可行的新方法和新途径。同时，为临床试验参与各方提供参考和指导，以便其更好地配合远程核查，确保远程核查效率和质量。
1远程核查的探索
1. 1 远程核查前准备
远程核查离不开申办方或中国境内注册代理人( 以下简称“申办方”) 、被检查单位的全力支持和密切配合，准备工作需要具有针对性。远程核查工作正式启动前，检查单位会与申办方进行充分沟通，共同研究协商远程核查所需相关资料、应用软件或程序、核查时间、发现问题的取证方式、语言翻译等相关事项及具体要求，确保远程核查的可行性。申办方应全面协调远程核查工作，负责与被检查单位沟通联系，确保远程核查顺利开展。为充分发挥申办方的沟通交流作用，远程核查场点通常选择在申办方所在地。
1. 1. 1 申办方及被检查单位的准备
除日常的迎检准备外，申办方在远程核查工作开始前，应对远程核查中使用的远程通讯、相关应用软件或程序进行调试，确认网络信号稳定、文件传输顺畅、视频清晰且画面不中断，保证相互沟通无障碍。远程核查工作语言为中文，申办方在远程核查期间需配备能满足远程核查需要的翻译人员，保证检查组的需求或者问询能得到及时准确反馈。外文资料的表格或文件范本，需提供中文翻译件。
为配合远程核查工作，被检查单位需提前准备远程核查所需的临床试验相关文件、记录和电子数据，如研究者手册、临床试验方案、知情同意书、伦理审查相关材料、疫苗接种与访视记录、受试者日记卡和联系卡、相关实验室资质及检测报告、疑似和确诊病例相关原始资料、不良事件( AE) /严重不良事件( SAE)相关资料、生物样本和药品管理相关记录等，并对所提供资料的真实性负责。临床试验现场保存的纸质文件需制成电子版扫描件，以便检查员在线查阅或通过屏幕共享方式进行访问。被检查单位在处理受试者信息和临床试验数据过程中，应保护受试者隐私和数据安全。
1. 1. 2 检查单位的准备
检查单位选派有疫苗临床试验检查资质和能力的人员实施远程核查，并根据工作需要，可邀请相关领域，如统计、疫苗、医疗方面专家参加。检查员应严格遵守国家法律法规和工作纪律，且与申办方和被检查单位不存在利益冲突。
经办人收到远程核查任务后，事先熟悉申办方提交的临床试验方案等相关资料，结合疫苗临床试验特点、临床试验设计、有效性和安全性指标、试验方案中需关注的特殊要求等关键要素，以及药品审评中心提出的核查要点，制订切实可行的远程核查方案，重点关注受试者保护、相关实验室的检测资质、核酸样本采集与检测、病例诊断、安全性监测、疫苗管理、数据溯源性及数据一致性等内容。
1. 2 远程核查的实施
远程核查流程与药物临床试验现场核查( 以下简称“现场核查”) 程序一样，包括预备会议、首次会议、实施核查、综合会议和末次会议。
1. 2. 1 预备会议
检查组长主持召开，强调廉政、工作纪律，以及对被检查单位提供的资料、信息保密要求。全体检查组成员签署无利益冲突声明、检查员承诺书和保密承诺书; 熟悉品种基本信息和核查方案，商定现场核查具体安排及分工等事宜。
1. 2. 2 首次会议
检查组长主持召开首次会议，出示核查通知，介绍核查目的和范围、核查日程、核查要求、注意事项及检查纪律等，告知被检查单位的权利和义务。参与远程核查各方相互介绍参会人员，按检查要求做出承诺，签订保密协议，严格履行保密事项。申办方介绍临床试验总体情况，被检查单位主要研究者简要介绍本单位临床试验实施和完成情况。检查组通过视频会议对参与临床试验相关人员进行远程访谈，了解临床试验过程，如受试者招募、知情同意、生物样本采集、疫苗接种、安全性监测，以及关键病例的收集、治疗及相关性判定等情况，确认研究者对临床试验方案理解并充分执行。
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1. 2. 3 远程核查
临床试验流程包括受试者知情同意、筛选和入组、试验药物的发放和使用、受试者的观察和随访、有效性和安全性数据的采集等环节。研究者在临床试验过程中，应及时、真实、完整、准确地记录研究对象的数据。申办方通过对收集到的原始数据进行统计分析，最终得出真实可靠的研究结论，进行新药上市申请。同现场核查一样，远程核查也是按照《药物临床试验数据现场核查要点》［7］或《药品注册核查要点与判定原则( 药物临床试验) 》，对临床试验的条件与合规性、受试者的权益保障、临床试验方案和 SOP的依从性、数据记录和报告的真实性、申报资料与原始研究资料的一致性等方面进行核查。核查内容包括研究者资料、受试者原始资料、疫苗管理、生物样本采集与管理、设备管理、临床试验质量管理等方面。
检查员按照各自分工，调阅与核查品种相关的技术资料，核实数据库与原始数据、申报资料中数据的一致性。需要实地查看的，检查员提前列出核查所需的相关材料清单。被检查单位准备好相关材料并开放相关权限( 如电子登陆权限等) ，检查员通过视频连线、实时传输、文件共享等方式进行远程查看和核实。通过视频连线或屏幕共享等方式，被检查单位相关人员根据检查员指令，在相应原始资料、检测仪器、实验室信息系统( LIS 系统) 或者医院信息管理系统( HIS系统) 中，对临床试验有效性和安全性关键数据，如新型冠状病毒肺炎确诊症状、体征、诊断、血清学及 PCＲ检测结果、心电图、胸部 X 线片或 CT、SAE、合并用药等进行溯源。针对远程核查发现的问题，检查组在远程核查现场与被检查单位实时沟通交流和确认后，采用复印、拍照或截屏等方法收集相关证据资料，并由检查组与被检查单位或申办方共同签字确认。
1. 2. 4 综合会议
检查员汇报核查进展是不可或缺的重要环节。每天工作结束前，检查组通常召开内部沟通会议，各自汇报工作进展情况，如上一天遗留的问题、当天新发现的内容或需要特别关注事项等，共同对核查发现的问题或缺陷进行讨论、核实和汇总，梳理关键问题或缺陷，形成核查意见。检查组长根据汇报情况决定下一步的工作计划和安排，调整或者补充相关检查内容; 同时，告知申办方和被检查单位当天核查情况、发现的问题以及下一天核查的主要内容等。
1. 2. 5 末次会议
远程核查工作结束前，检查组长主持召开末次会议，向申办方和被检查单位反馈远程核查情况及发现的关键问题或缺陷，听取申办方和被检查单位的解释和说明。检查组进一步核实相关情况，并结合核实情况对核查报告、核查发现的问题或缺陷进行必要调整。多方确认一致后，在核查发现问题表中签字盖章; 如不能达成共识，检查组全体成员签字，并在核查报告中加以说明，申办方和被检查单位应提供不予签字的书面说明。
2 远程核查
面临的挑战新型冠状病毒肺炎疫情期间，核查中心采用提前介入、主动对接、持续跟进的工作方式，在预审查申办方提交的大量境外临床试验资料基础上，通过远程核查，顺利完成了新型冠状病毒病毒疫苗境外临床试验的注册核查工作，为新型冠状病毒病毒疫苗快速审批提供了坚实的技术支撑。尽管远程核查为疫情防控期间的药品注册核查工作提供了新方法和新途径，并积累了丰富经验，但远程核查是一个全新的核查模式，目前处于起步和探索阶段，如成为常规核查模式仍面临着诸多困难和挑战。
2. 1 资源不均衡，限制远程核查发展
远程核查依赖各信息化技术平台，其实施需要可靠的电子化系统。网络通信条件和技术的局限性会造成信号不通畅或延迟，被检查单位不能立即对检查组提出的问题进行反馈，远程核查的有效性将降低。目前，各个国家和地区资源配置不均衡，信息化程度不一，远程核查不能广泛开展，只能在网络资源较好的国家和地区实施。
因基础设施建设较差，部分国家和地区医疗信息系统不够完善，临床试验只能通过纸质文件记录。为迎接远程核查，被检查单位需要将临床试验相关原始纸质文件扫描，将其转换为可审查的文件格式后上传到共享平台，供检查员远程查阅。被检查单位在准备和上传临床试验相关文件到共享平台过程中，工作量巨大，需要投入大量额外人力和时间成本。远程核查工作给被检查单位相关人员带来了不应有的负担。
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2. 2 个人隐私和数据安全保护，加大远程核查难度
受试者个人隐私和数据受当地国家或地区相关法律法规保护，除受试者本人可以申请获取外，不允许透露到医院以外的地方。临床试验原始资料是远程核查的重要内容，被检查单位需将远程核查所需的临床试验相关文件、记录和电子数据共享。为保护受试者个人隐私和数据安全，被检查单位需提前对远程核查需要的受试者原始医疗信息进行匿名化处理，屏蔽受试者个人身份信息，确保符合当地国家或地区的法律法规要求，这加大了远程核查难度。
2. 3 沟通交流受限，降低远程核查效率
远程核查的顺利开展，有赖于检查人员和被检查单位相关人员的配合和实时沟通交流。因社会文化和历史传统差异，不同国家或地区风俗习惯及日常工作制度不一样，或者国家或地区之间存在时区差异，实时沟通存在一定障碍，被检查单位人员在远程核查期间可能无法及时反馈检查人员的询问，远程核查效率将大大降低，甚至无法实施。
与现场核查相比，远程核查工作虽然受到广泛关注，但仍处于起步和探索阶段，远程核查工作经验不足，检查和被检查双方都可能存在不适应核查方式和流程、不熟悉相关软件的使用、相互配合不协调等各种困难，加之语言障碍，沟通交流受限，远程核查无法运用自如，实际上需要花费更长的时间来执行，很难像现场核查那样高效。
2. 4 双方信息不对等，影响远程核查质量
现场核查中，检查员可以完整地查看各类数据资料、信息系统，全面核实临床试验相关信息，甚至通过细节捕捉风险线索，从而保证核查质量。而远程核查中，检查员无法亲临临床试验现场，难以对临床试验相关信息全面核实，只能依靠被检查单位提供的资料作判断，核查灵活性不够，核查范围受限。如果申办方或被检查单位缺乏诚信，故意遗漏关键信息，甚至弄虚作假篡改文件，将导致因检查与被检查双方信息不对等而影响远程核查准确性，无法达到现场核查的效果。
3对我国远程核查工作的建议
新型冠状病毒肺炎疫情期间，远程核查可减少人员流动和接触，防止病毒传播，切实保障了我国新型冠状病毒病毒疫苗注册的审评审批，同时，也为现场核查不可行情况下的药品注册核查工作提供了可借鉴的经验和思路。随着药物研发全球化的发展趋势，远程核查将成为一种重要的新模式、方法和途径，在未来的药品注册核查工作中发挥重要作用。针对远程核查面临的困难和挑战，在现有资源配置及客观条件下，药品监管部门如何提升远程核查能力和效率，对远程核查工作的持续发展至关重要。
3. 1 完善相关制度和程序，规范远程核查工作
远程核查质量和效率与完善的核查制度、明确的工作程序息息相关，而制度和程序的完善是一个持续发展和提高的过程。目前，远程核查模式尚处于起步和探索阶段，药品监管部门需进一步结合远程核查工作实践，及时修订和完善核查相关制度，规范和明确远程核查适用范围、核查准备、核查流程、证据获取、保密规定等相关要求，为远程核查工作提供科学的指导和有力的保障。同时，充分考虑影响远程核查质量的因素，优化远程核查工作程序，统一核查标准，突出远程核查重点，提高其针对性和可操作性，确保远程核查工作规范有序和高效。
3. 2 加强人员培训，提高远程核查能力
远程核查是一项专业性强的工作，检查员的经验技能和综合素质是确保远程核查质量的关键因素。为胜任远程核查工作，检查员不仅需要熟悉国际和国内临床试验要求，对临床试验流程和关键点有很好的把握，还要有清晰的核查思路，并具备很强的组织协调、沟通表达能力。虽然我国已开始探索，但远程核查尚处于起步阶段，检查人员对远程核查经验不足。药品监管部门应以此次疫苗境外临床试验远程核查为契机，借鉴发达国家的监管经验，进一步加强人员培训，培养一批政策法规熟、业务素质高、风险意识强、具备与远程核查相适应的高水平检查员，为远程核查工作提供技术支撑，确保远程核查工作质量与效率。
3. 3 基于条件和风险开展远程核查，确保远程核查质量
完善的信息服务技术和临床试验各方的密切配合，是开展远程核查的重要前提，并非所有临床试验单位都满足远程核查要求。评估申办方和被检查单位是否具备相关技术要求、是否能够保持与检查员沟通交流、以及接受远程核查的配合程度等，是远程核查中必不可少的环节。远程核查前，应提前模拟测试，综合评估，确认申办方和被检查单位具备远程核查条件后，再开展远程核查。如果网络传输不稳定、音质和图像不清晰、核查指令和回复需反复确认、被检查单位计算机系统的远程访问受各种权限限制等，则不适合开展远程核查。
由于核查自由度受限，诚实守信应是开展远程核查的基础，申办方及被检查单位不应存在任何虚假行为。远程核查工作可结合申办方和被检查单位的信用信息，充分考虑申办方和被检查单位既往接受核查的合规情况，对申办方和被检查单位进行风险评估。申办方或被检查单位有过违法违规行为和不良记录的，如检查发现真实性问题或重大缺陷、被国内外药品监管机构发布警告信或告诫信、其他重大不合规问题，或者在远程核查过程中发现问题或线索，通过视频无法确定时，应在条件允许的情况下进行现场核查，以便更精确地查清事实情况，确保远程核查质量。
3. 4 精准把脉，提高远程核查效率
药物临床试验环节多，试验数据量大。相对于现场核查获取资料及沟通交流的便利性，远程核查存在沟通交流受限、资料不易获得、全面核查耗时等难点，很难像现场核查那样高效。为提高远程核查效率，需要对临床试验实施科学监管，精准把脉，将远程核查落到实处。
临床试验方案是阐明试验目的、风险分析、试验设计、实施方式( 方法、内容、步骤) 等内容的文件，是研究者完成受试者筛选、入组、治疗、随访、评估、数据记录、分析和报告等环节的主要依据。经办人应仔细审查临床试验方案，明确最有可能影响受试者权益和安全，以及支持药品上市的关键环节和关键数据，如伦理审查与知情同意、随机与盲法、入选排除标准、禁忌用药、主要疗效和安全性数据获取等，并针对这些关键环节和关键数据，制订完善合理的远程核查方案，确保远程核查有的放矢，避免资源浪费，从整体上提高远程核查的效率和质量。
4讨论
临床试验是药物研发过程中极为重要的环节，其准确可靠的数据是科学评估试验药物获益/风险比的基础和试验药物注册申请获批上市的重要依据。申请药品注册，申请人应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。使用境外研究资料和数据支持药品注册的，应当符合国际人用药品注册技术要求协调会通行原则，并符合我国药品注册管理的相关要求。为保证申报资料的真实性、一致性，以及药品研制的合规性和数据可靠性等，药品审评中心在审评过程中基于风险启动药品注册核查。现场核查是药品注册核查的重要组成部分，主要是通过对注册申报资料中的临床试验情况进行实地检查、核实，评价试验实施、数据记录和结果报告是否符合试验方案和药物临床试验相关法规，核实相关申报资料的真实性、一致性，同时关注受试者保护; 必要时，对申办者、合同研究组织或试验用药品制备条件及情况等进行现场核查。受全球新型冠状病毒肺炎疫情影响，现场核查工作因检查员无法前往临床试验现场，面临前所未有的严峻挑战。
强大的产业离不开有效的监管，有效的监管离不开监管科技的创新。2017年发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》要求，药品监管部门应探索改革临床试验监管方法，加快临床试验进程。远程核查作为一种创新的临床试验监管方式，能打破时空的局限，充分发挥“千里眼”作用，是临床试验监管的有效途径和方法，对于推动临床试验全行业发展具有重要意义。
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