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药品上市许可持有人制度的问题探究及完善建议

发布日期:2022-04-27 15:45

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转载:药研,来源:中国卫生法制 2022.03,作者:李阳阳,刘小勤,李宗恩

摘要药品上市许可持有人制度作为我国《药品管理法》修订的一大亮点,是贯穿药品安全全生命周期监管的基本制度,对我国药品管理产生基础性、全局性和战略性的影响。梳理药品上市许可持有人制度的优势,厘清试行该制度的潜在问题,借鉴国外药品上市许可持有人制度的先进经验,为药品上市许可持有人制度在国内的顺利实施提供参考性建议。


药品上市许可持有人(Marketing Authouizat-uin Holder,MAH)制度是国际社会药品领域普遍采用的制度,涵盖了药品的全生命周期,是药品管理的基本制度。该制度中上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一或两个不同主体,打破了我 国原药品注册制度上市许可与生产许可长期“捆绑”的管理模式,提升了药品全生命周期质量监管,有利于推动我国药品行业重组和药品监管制度改革。从相关试点地区的实践来看,MAH制度的改革已取得初步成效。然而面对改革“阵痛”,本文将分析MAH制度在我国实施过程中存在的问题和风险,结合医药行业特点提出参考性对策和建议, 促进该制度在我国的长久实践与发展。


1、药品上市许可持有人制度试点及发展

改革开放后,随着我国药品行业发展迅猛,监管改革力度不断加大,我国药品医疗器械审评审批制度的弊端逐渐显现,药品审评审批效率低、药品注册周期长、创新积极性不高等问题凸显。为解决上述问题,我国开始建立以MAH制度为核心的科学、有效、完善的药品监管体制。2015年国务院印 发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,关于MAH制度改革的大幕正式拉开,并开始开展MAH制度试点工作。


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为继续推进药品审评审批制度改革,鼓励药品创新,提高药品质量,2015年全国人大常委会颁布《关于授权国务院在部分地方开展上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》,授权国务院在北京、天津等10个省、直辖市开展MAH制度试点,允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号,对药品质量承担相应责任。2016年国务院办公厅印发关于《药品上市许可持有人制度试点方案》的通知(以下简称“试点方案”),这一文件标志着MAH制度试点在我国真正落地,体现了我国药品注册管理制度向MAH制度转变的核心理念。2017年国家药监局印发《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》,根据试点中的问题和差距,进一步落实药品生产销售全链条和全生命周期管理、药品批准文号允许转移、委托生产进一步放开、允许持有人销售药品。2019年新版《药品管理法》正式施行,新法中设立专章确定了MAH制度, 使MAH制度在全国范围内正式“上市”,成为一项全国通行的新制度,将激发药物创新积极性,优化资源配置,对我国医药行业发展产生深远影响。2020年3月30日,市场监管总局公布《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》,进一步明确药品、注册、检验以及申请人等各部门、各参与主体的职责,为保障药品安全、有效奠定法律基础。


2、药品上市许可持有人制度的问题分析

(一)药品上市许可持有人管理能力问题

MAH制度的一大亮点就是对于持有人的“扩围”,允许科研机构等主体成为药品上市许可持有人。在这一过程中,这类非生产企业的新型上市许可持有人的出现能否真正具备药品质量全生命周期安全、可靠以及承担责任的能力是研究的重点。就目前来看,研发机构成为上市许可持有人承担药物安全的管理能力是有限的。一方面此类主体的优势在于研发阶段,面对药品管理的其他阶段完全是陌生而复杂的。药品质量事关公共安全的底线,药品监管的过程具有高度负责化、精细化、多样化的特征,任何监管的疏漏和失误都将严重影响药品质量,甚至危及人体健康生命。另一方面此类主体原本不具备成熟的生产规模和质量管理模式,一旦 发生药品安全问题可能缺乏承担巨额赔偿的能力。因此,在上市许可持有人申报审批过程中,一定要严格审核持有人的资质和条件。


(二)药品委托生产方面所面临的挑战

在MAH制度中,药品上市许可持有人可以与一家或多家生产企业合作,将药品生产的部分或全 部环节委托给其它生产企业进行生产,因而在委托生产过程中可能出现一定问题。首先,委托生产经验不足。以生产企业为代表的持有人虽在药品质 量管理方面具有一定经验,但在委托生产这一新的生产方式上面缺少一定基础,与受托企业在生产变更、沟通交流等方面缺乏相关经验;以研发机构为代表的新型药品上市许可持有人不具备生产管理能力,对受托企业的药品生产监管不足,难以有效 保证药品质量安全。其次,异地监管面临困难。上市许可持有人可以进行多点委托,也就是说明委托生产的场地可能分散在不同的地域,跨省、跨国都有可能,这就给药品质量异地监管提出挑战。由于各省在医药行业发展和监管资源方面存在一定差异,在药品监管过程中跨地域生产不利于药品质量的统一管理,药品质量检查标准是否一致,在发生药品质量安全问题后,检查信息能否共享都将产生一定风险,并且目前尚未出台统一的跨省监管标准和规范性文件,各地执法依据不同,从而影响了药品异地监管的有效性。


(三)药品上市许可持有人制度风险救济制度欠缺

MAH制度持有人对药品的全生命周期负主要责任,其中也包括药品损害赔偿。《试点方案》中规 定药品研发机构申请成为持有人的,应提交药品质量安全责任承诺书,承诺在药品上市销售前,向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同,但在新版《药品管理法》中并未就药品研制机构作为药品上市许可持有人时,需要向药品监管部门提交担保协议或保险合同的规定。药品行业作为高风险行业,损害赔偿是必须具备的能力,当发生药品损害时应主动承担损害赔偿责任。对于以科研为主的研发机构来说其不具备完整的赔偿能力,如果发生巨额赔偿,加之缺乏商业保险、政府补偿救济机制等有效的救济措施,可能无法落实相应的赔偿责任,不利于MAH制度的顺利实施。


3、国外药品上市许可持有人制度的启示

MAH制度是欧盟、美国、日本等发达国家在医药领域采取的普遍方式。在MAH制度下药品上市审批、委托生产、技术转让等方面的相关规定也较 为成熟,通过分析这些制药发达国家MAH制度的特点和优势,能够对该制度在我国的顺利实施提供一定的启发。


欧盟药品上市许可的审批程序有三种,即欧盟集中审批程序、成员国单独分散审批程序、成员国互认审批程序。提交申请人为MAA,申请批准后为MAH,但在MAA申请药品上市许可之前必须提交生产商信息,包括受托生产商信息。生产商必须在欧盟境内注册,并获得成员国颁发的生产许可。获得生产许可的生产商的基本条件是遵循GMP和GDP,任命至少一个质量受权人(Qualified Person)负责每批药品的放行工作。欧盟于1975年 首先引入QP制度,能有效保证企业各级人员认真履职,保证药品质量,实现对企业质量管理体系独立、有效、权威的监控。我国可借鉴欧盟QP制度的经验,将QP制度作为药品上市许可持有人制度的配套措施,促进MAH、生产企业和质量受权人相互配合、合作,增进我国药品上市许可持有人制度的实施成果。


近年来,世界传染病流行趋势加重。2019新型冠状病毒(2019-NCOV)肆虐全球,生物制品特别是用于传染病或其他疾病预防的细菌性疫苗、病毒性疫苗等预防用生物制品的重要性愈发凸显。根据我国《药品上市许可持有人制度试点方案》,预防用 生物制品不纳入试点药品范围。从国外经验来看, 其MAH制度并未对药品类别进行限制。以美国为例,对于生物制品许可采用特殊的上市许可持有人制度设计,美国生物制品许可申请人为生产商包括任何参与生产的法人、实体,以及负责确保产品和生产场地符合标准的法人、实体。其生物制品许可申请人具有特殊性,与普通新药上市申请人的条件限制不同。生物制品申请人或上市许可持有人可以委托生产,也可以分散场地生产,或者与其他企 业合作分段生产。美国将生物制品采取特殊限制的上市许可持有人制度,在设定持有人条件和委托生产方式上予以限制,有利于推进生物制品的全生命周期监管和创新。


日本于2005年修订《药事法》,开始引入上市许可持有人制度。日本的MAH制度采用资格准入型MAH制度,给上市许可持有人颁发行政许可,并采取生产/销售三人管理的模式。日本药品上市许可持有人制度要求设立三名具有资质的全职管理者,分别由药师担任的上市合规总负责人(对MAH的职责负总的监管)、质量保证主管(确保良好的质 量规范GQP)、上市安全控制主管(负责上市后安全性的监测的良好的药物警戒规范GVP)。这种管理模式使得药品在研发、生产、销售过程中的权责更加明晰,同时也加强了上市许可持有人的责任和义务,保证了药品上市前后的安全。


4、促进和完善MAH制度的完善建议

(一)强化药品上市许可持有人主体责任

药品上市许可持有人承担药品全生命周期的安全性、有效性,必须具备质量管理、风险防控、持续研究和责任赔偿等能力。作为最主要的负责主体,一定要强化上市许可持有人的责任感和管理能力,建立数据质量管理体系,保证药品生产过程中 数据的可靠性与一致性。充分认识到药物警戒在药品全生命周期的重要作用,开展药物警戒和风险管理,主动监测和报告药品不良反应,制定风险管理计划,贯穿整个药品的全管理过程。同时,建立药品追溯制度,完善药品召回机制,确保有质量问题的药品可以第一时间召回,并可追究相关主体责任,以此来提高药品上市许可持有人的责任管理。


(二)加强药品监管力度

药品质量是重中之重,因此药品质量的监管是关键。对于药品的监管,可以分为两个主体:第一,药品上市许可持有人对于药品质量的监管,尤其是对于药品委托生产的监管,设立专门的药品质量监管部门,配备专职人员。这些专职人员应当具备丰富的药品质量监管经验,制定药品质量管理制度,对药品生产的全过程进行指导和检查。严格审核受托生产企业的资质和条件,确保受托企业设施设备、人员配备、质量控制与管理这一整套体系完整,具备良好的药品生产条件和能力。积极与受托企业进行沟通和交流,及时的动态监管可以促进持有人与受托企业的密切联系,随时关注药品生产质量。第二,要加强行政部门对于药品质量的监管力 度,对于跨省域委托生产的,需要各地监管部门 之间积极配合、做到资源共享以及监管标准的统一。细化异地监管措施,发布药品质量监管指南性文件,明确规定委托方和受托方的权利和义务,以及出现事故后双方责任的划分标准、责任大小等, 以免造成重叠监管和真空监管现象。建立国家级信息化智慧监管系统,借助互联网、大数据等优势, 将全国药品信息纳入一个系统,便于管理,推进信息技术和药品监管工作的深度融合。


(三)强化风险意识,完善救济制度

医药行业作为一个高风险行业,对于药品上市许可持有人来说,从药品研发到上市后的每一个环节都将面临风险,需要具有一定的风险承受能力和风险分担能力。我国暂无科研人员成为上市许可持有人,很大一部分原因是因为个人不具备风险承 担的能力。对于这一情况,上市许可持有人应该购 买商业保险,包括产品责任险、临床试验险等,一旦发生药品损害事故可以相应的帮助企业分担风险。建立相应的保障机制和救济补偿机制,由政府提供一部分资金补助以用于专门的药品损害赔偿。将政府救助基金和商业保险相结合,当商业保险无法足额赔付受害者的损失时,由政府补助金来辅助商业保险,给予受害者一定的救助金;或商业保险赔付不及时时,由政府救助基金先行垫付, 事后再向保险公司或第三人追偿,从而减轻企业赔偿压力,进而保障消费者的合法权益。


5、结语

药品上市许可持有人制度是涵盖药品上市前和上市后全过程、全方位药品监管的基本制度,是 当前我国健康中国战略中的关键制度之一。MAH制度将药品质量安全的全生命周期的整体责任落 实到一个主体,有利于药品质量监管的统一性。扩大药品上市许可持有人的主体扩围,允许研发机构、科研人员进行申报,进一步激发了科研机构的创新活力,有利于我国创新药的研发与生产。拓宽委托生产的范围和条件,加快了我国药品产业化的速度,优化了资源配置,促进了产业集中。同时,基于对药品上市许可持有人制度现有问题的分析和研究,以及国外MAH制度的先进经验,提出相应的对策建议和对策,将进一步推动MAH制度在我国的顺利实施和发展。


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