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胰腺癌免疫治疗之路,为何如此艰难?

发布日期:2021-12-28 10:06

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胰腺癌,目前恶性程度最高的肿瘤之一。根据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)Cancer Today公布的数据,全球范围内,2020年胰腺癌新发病例数居所有癌症类型的第12位,死亡病例数居第7位;在中国,胰腺癌新发病例数居所有癌症类型的第8位,死亡病例数居第6位 [1]。


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图片来源:Cancer Today


目前,手术和化疗仍然是胰腺癌的主要治疗方法。但是,胰腺癌具有侵袭性,早期症状不明显,大部分患者在确诊时已处于中晚期,只有不到20%的患者符合手术条件 [2]。针对不可手术切除者,治疗上以化疗为主,然而化疗的疗效并不理想,中位OS基本不超过1年。


根据美国SEER数据库报道,20世纪50年代,胰腺癌的5年生存率~1%,现在的5年生存率也仅~7.5%,是所有癌症类型中预后最差,生存率改善程度最低的肿瘤。



胰腺癌的治疗,引无数英雄竞折腰



近年来,各种新型抗肿瘤药物的研发十分火热,原有治疗方案也在不断优化。根据医药魔方NextPharma数据库的临床结果成功率分析,不论是I期临床,II期临床,还是III期临床的成功率排名,胰腺癌均为垫底。


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III期临床结果成功率分析. 图片来自:医药魔方NextPharma数据库


近些年,以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗,给肿瘤治疗带来里程碑式的进展。然而,ICIs在胰腺癌中几乎全军覆没,大多在I、II期临床试验中即宣告失败 [3]。


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图:胰腺癌中部分ICIs临床研究结果 [3].


上面表格的说明:* 三药联合(帕博利珠单抗,吉西他滨,白蛋白紫杉醇)的ORR为18.2%,但是这与吉西他滨+白蛋白紫杉醇的既往结果相似;** CTLA-4抑制剂联合吉西他滨的ORR分别为7%和14%,与吉西他滨单药的既往结果相似。GVAX:一种可分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的同种异体全肿瘤细胞疫苗。



胰腺癌独特的肿瘤微环境


肿瘤微环境(tumor micro-environment,TME)是指一个复杂的内环境,由肿瘤细胞及其周围的组织成分相互作用而成,后者有利于肿瘤细胞的生物学行为,主要包括基质成分、细胞成分和可溶性因子。与其他癌种相比,胰腺癌有独特的TME,这对免疫治疗提出了挑战。


一方面,胰腺肿瘤细胞可以促进周围基质细胞和免疫抑制细胞的激活,包括调节性T细胞(Tregs)、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)、肿瘤相关性巨噬细胞(TAMs),并通过分泌一系列细胞因子和趋化因子使这些细胞聚集到肿瘤部位。另一方面,被激活的基质细胞生成大量细胞外基质,在胰腺肿瘤细胞周围形成纤维“屏障”,阻止效应细胞(T细胞和NK细胞)渗透至肿瘤,使肿瘤细胞逃避免疫监视。被激活的免疫抑制细胞,分泌免疫抑制因子并表达配体(例如:PD-L1和B7-1/2),形成免疫抑制性微环境,这在胰腺癌的发生、发展、侵袭、转移、耐药中均占据了重要地位 [4]。


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图:胰腺癌肿瘤微环境. 图片来自:Dig Dis Sci. 2021; 66(2): 359-368.


早期胰腺上皮内瘤变(PanIN)阶段发现的3种主要白细胞亚型分别是:巨噬细胞,MDSCs和Tregs。NK细胞、FoxP3+ T细胞、CD8+ T细胞与胰腺癌患者的预后呈正相关,这些是胰腺癌免疫治疗的理论基础。树突状细胞(DCs),作为最具功能性的抗原提呈细胞(APC),可诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的生成。但是在胰腺癌中,DC细胞多为不成熟表型,生存能力差,不能将肿瘤抗原递呈给效应T细胞并启动肿瘤应答。此外,胰腺癌的免疫抑制微环境具有高度异质性,这可以影响免疫治疗的有效性。


抗肿瘤免疫反应是一个复杂的、多步骤的过程。反应的起始与肿瘤新抗原(neoantigen)的释放有关,新抗原的存在可以促进淋巴细胞的浸润,增强ICIs的敏感性。体细胞突变引起肿瘤相关基因的表达,从而产生新抗原。然而,胰腺癌的肿瘤突变负荷(TMB)并不高 [5]。


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图:不同肿瘤类型的新抗原水平. 图片来自:Science. 2015; 348(6230): 69-74.


虽然在整体人群中,ICIs对胰腺癌未显示出获益。但是,针对具有高微卫星不稳定(MSI)患者,可以取得一定的获益。这部分患者存在错配修复(MMR)缺陷,造成DNA在复制过程中MSI不断积累,大量突变导致肿瘤相关新抗原的产生 [4]。NCCN指南中推荐,在晚期胰腺癌患者中,帕博利珠单抗“only”可用于MSI-H或MMR缺陷患者。可惜的是,MSI-H只占胰腺癌患者的约1%。


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综上所述,独特的TME、低TMB、DC细胞不成熟等因素,使得抗原识别受损,并影响了后续的T细胞活化,这些均是造成胰腺癌免疫治疗效果不佳的重要原因。


写在最后:近些年,胰腺癌单药靶向或免疫治疗的进展始终不理想,备受期待的抗肿瘤疫苗的开发也并不顺利。因此,目前有大量研究集中在联合治疗策略,或是提高T细胞浸润,或是增强抗原暴露,或是增强抗原递呈等,以期提高胰腺癌免疫治疗的疗效,同时也在探索新的、潜在获益的靶点。胰腺癌的免疫治疗之路,还有很长!


参考文献

1、https://gco.iarc.fr/today/home

2、Nat Rev Cancer. 2016; 16(9): 553-65.

3、Nat Immunol. 2020; 21(10): 1152-1159.

4、Dig Dis Sci. 2021; 66(2): 359-368. 

5、Science. 2015; 348(6230): 69-74.


(注:所有图片均来源网络,如有侵权请联系删除,文章版权归原作者所有)

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