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青蒿素,跨越千年来自传统中药的礼物

发布日期:2021-12-23 09:18

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青蒿素类药物,是来自传统中药的礼物!它也为中国带来了第一枚诺贝尔医学奖!


虽然青蒿素及其衍生物,甚至复方蒿甲醚都是中国自主研发的,但是复方蒿甲醚的海外销售权却在诺华公司手中。


“青蒿素类抗疟药研发成功既是我国医药学界的骄傲,也是我国的遗憾!”


青蒿素类药物,是来自传统中药的礼物,2015年诺贝尔奖委员会将诺贝尔生理学和医学奖正式授予给了中国科学家屠呦呦,以表彰她在抗疟新药青蒿素研究中的卓越贡献。在了解青蒿素之前,首先让我们了解一下青蒿素类药物针对的疾病——也就是疟疾。


01、疟疾

疟疾是由雌性按蚊叮咬人体并将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的虫媒传染病。疟原虫在蚊子体内发育形成孢子,随着按蚊叮咬吸血而进入人体的血液,寄生在肝细胞和红细胞中,破坏细胞并进行大量增殖,引起临床症状发作。


疟疾有间歇性发冷、发热、出汗的临床表现,有时还会引起脾肿大和贫血。重症疟疾患者可引起脑、肝、肾等脏器损害,并可引起循环系统、呼吸系统损伤甚至多系统功能衰竭。


疟疾因疟原虫种类的不同而分为以下四种:恶性疟、间日疟、卵形疟和三日疟;

恶性疟原虫能侵犯任何年龄的红细胞,患者血中疟原虫密度高,繁殖周期短,故贫血、临床表现严重;


间日和卵形疟原虫常仅侵犯较幼稚红细胞,原虫密度低;


三日疟仅感染衰老红细胞,原虫密度最低,贫血和其他临床表现较轻。


疟疾曾经是我国流行历史最久远、影响范围最广、危害最严重的传染病之一,新中国成立前每年约有3000万人患疟疾,其中30万人死亡,病死率高达1%。在上个世纪,我国曾是世界上疟疾流行最为严重的国家之一。20世纪40年代,我国估计有90%以上的人面临着感染疟疾的风险;在50年代到70年代,疟疾也一直广泛传播,其发病率更是在1970年达到最高峰,为2961.10/10万;而到了2010年,我国疟疾的发病率已经下降至1/10万以下,并最终达成了无疟疾的成就,这样的胜利无疑让人为之鼓舞。


在了解完疟疾之后,再让我们看一看针对疟疾的青蒿素是怎样一步一步被发现并最终作为抗疟药物使用的。


02、青蒿素的研究历程

20世纪60年代后,在东南亚及非洲地区发现了抗药性疟原虫,传统的抗疟药奎宁、氯喹等已不再有效,数以千万计的疟疾患者的治疗面临严重的困难, 促使各国积极研究新的抗疟药物。其中抗疟药效最为显著的当属我国发现的抗疟新药——青蒿素。


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图1.青蒿素的结构式,来源:药渡数据


中医关于疟疾的记载可以追溯到几千年前,而青蒿作为药材的使用也是如此。首次提到青蒿用于疟疾治疗可以追溯到东晋(公元317—420年)葛洪的《肘后备急方》,随后青蒿和其他技术在疟疾防治中的应用在中国一系列历史医学著作中常有记载,其中包括颇具影响力的李时珍的《本草纲目》(明代,公元1368—1644年)。这些丰富的古代记载对于青蒿素的发现和发展做出了巨大贡献。


1967年5月23日中国政府设立了名为“523”的国家项目,加强抗疟药物的研究,1969年,屠呦呦教授被选为该项目的研究组组长,该研究组致力于在中药中筛选抗疟新药。


在1971年,青蒿的提取物引起了他们的特别关注,因为它产生了理想但不稳定的抑制率,屠呦呦注意到,青蒿的使用方法是使用浸泡青蒿的水,即青蒿的“汁液”,她从文献资料和自己对中医的了解中提出了低温条件提取有效成分的想法。在1971年10月前后进行的实验中,该物质对鼠类疟疾显示出了100%的惊人疗效,这毫无疑问地确认了青蒿提取物的有效性。


青蒿素类抗疟药组成复方或联合用药方法已被世界卫生组织(WHO)确定为全球治疗疟疾必须使用的唯一用药方法。利用青蒿素类药复方加服小剂量的伯喹治疗现症病人以阻止疟疾传播的技术,也被WHO确认和推荐。


在了解了疟疾和青蒿素等一系列知识后,大家一定很好奇青蒿素是如何对疟原虫产生作用的,下面就让我们进入青蒿素的作用机理部分。


03、青蒿素作用机理


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图2. 青蒿素的激活


青蒿素先进入被感染的红细胞内,而后进入疟原虫的体内。由于疟原虫在成熟后会摄取红细胞内的血红蛋白作为营养和能量来源,血红蛋白的重要组成部分——血红素将会被释放出来,而血红素可以激活青蒿素,通过与过氧桥相关的开环反应使青蒿素带上致命的氧自由基。这时,青蒿素就像是一头被激怒的野兽一般,在疟原虫体内大开杀戒。

 

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图3.激活的青蒿素与疟原虫体内物质的作用


研究表明,被激活后的青蒿素可以与疟原虫体内多达124物质结合,涉及到多种重要生理过程。疟原虫正常的生命活动被青蒿素搅得天翻地覆,再也无力在宿主的红细胞内兴风作浪。有人或许会提出这样一个问题,青蒿素依赖自由基发挥杀伤作用,是否会导致宿主自身细胞的损伤呢?答案是不会,而且这正是青蒿素最为高明之处,它像是带有一个激活的开关一样,只有当到达被疟原虫侵染的红细胞内,接收到血红素传来的危险信号,这个开关才会被打开,整个过程仿佛像是一件精心设计的武器在目标附近定点爆破,不得不让人感叹生命的奇妙之处。


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图4.青蒿素的耐药机理


而有关青蒿素的耐药机理同样奇妙。尽管青蒿素有着强大的抗疟作用和高安全性的激活机制,但疟原虫们已经开始进化出对抗青蒿素的狡猾耐药机制。我们知道青蒿素依赖于疟原虫代谢产生的血红素进行激活,但疟原虫事实上在侵入红细胞内后会先进行一段短时间的休眠——环状体期。在这一段时期,疟原虫就像冬眠一样,不吃不喝,缺少了疟原虫吃剩的血红素,青蒿素便也无法从沉睡中醒来。疟原虫们抓住了这个机会,其体内PfKelch13基因的突变会使得疟原虫休眠期延长,使得更多的疟原虫能够逃逸青蒿素的杀伤,进而导致青蒿素治疗后疟疾会出现频繁的复发。这何尝不是一场自然界的军备竞赛,生命的精妙也在这一过程中体现的淋漓尽致。


青蒿素产生作用的机理想必大家已经很清楚了,然而,真正用于临床的却非青蒿素,而是其衍生物蒿甲醚等物质,那么这又是为什么呢,让我们一起来看看吧。


04、青蒿素衍生物

前文对于青蒿素的作用的机理做了详细的阐述,青蒿素的抗疟作用是很强势的。但在具体的应用时,却发现了一些问题,从青蒿素的结构式我们可以清楚的看出来,青蒿素的脂溶性和水溶性都很弱,难以直接应用于临床。事实上,许多经典药物被发现时,都无法直接应用于临床,需要通过一定的结构改造才能成药并应用。


我们可以通过上文了解到,青蒿素产生药效的是其结构中的过氧桥结构,而底下的羰基与药效无关,且具有一定的改进空间。针对这个位点,可以通过加成反应的手段来添加基团,得到如下图的三种衍生物:蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。


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图5.青蒿素的衍生物——青蒿琥酯,来源:药渡数据


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图6.青蒿素的衍生物——蒿乙醚,来源:药渡数据


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图7.青蒿素的衍生物——蒿甲醚,来源:药渡数据


其中,蒿甲醚的药效为三种衍生物中最好的,蒿甲醚作为青蒿素的衍生物,有以下四个优点:

一是脂溶性好,这是我们在进行对于青蒿素分子进行改造时,已经预料到优点,加成增加的甲基增加了蒿甲醚的脂溶性,使其可以更好的制剂;


二是抗疟效果好,由于青蒿素发生作用时,要发生加成反应生成双氢青蒿素才能发挥作用,而蒿甲醚发生这个反应更加容易,实验证明,蒿甲醚的抗疟作用是青蒿素的10-20倍;


三是对于已经对氯喹等药物产生抗药性的疟原虫,蒿甲醚的作用更好;


四是蒿甲醚的副作用更小。目前使用较多的复方蒿甲醚的有效成分为蒿甲醚和苯芴醇,二者配合既能迅速控制疟疾又能根治疟疾。


虽然青蒿素及其衍生物,甚至复方蒿甲醚都是中国自主研发的,但是复方蒿甲醚的海外销售权却在诺华公司手中。“青蒿素类抗疟药研发成功既是我国医药学界的骄傲,也是我国的遗憾!”在看完下面青蒿素的专利和商业化的部分后,也许大家会对这句话有更深的理解。


05、青蒿素的专利和商业化

青蒿素是一种由中国原创的,且在全世界范围内救助了几百万疟疾患者的重要药物。然而令人遗憾的是,青蒿素的商业化主要由国外制药公司完成。1988年,赛诺菲公司最早看到青蒿素的商业前景,他们与桂林制药合作,并且开始在世界其它地方推广青蒿素单独作为药物治疗疟疾。然而,单独使用青蒿素进行治疗取得的效果并不好。之后再在90年代,中国军事医学科学院开发出了复方蒿甲醚,但是却没有将复方蒿甲醚推广到其它国家的能力,只好寻找国际大药厂合作,最后找到了诺华公司,并将复方蒿甲醚的海外销售权卖给了诺华。2009年,美国FDA批准复方蒿甲醚上市,这是FDA批准的我国首个原创药物。


青蒿素的研发是我国医药工业自主创新的典型范例,其成功经验对我国新药研发提供了十分有意义的启示,主要表现在:


一、运用现代科学技术手段,对传统中药药材的再开发:我国传统中医药历史悠久,品种众多,是一笔无法估计的财富。


二、新药研发应以市场为导向:市场是实现新药价值的途径,能否实现经济效益,是检验新药是否成功的标准。


三、知识产权的重要性:青蒿素类抗疟药研发成功既是我国医药学界的骄傲,也是我国的遗憾。从青蒿素类抗疟药研发的艰辛历程和因知识产权法律不健全而失去核心专利的教训不难看出知识产权对新药研发的重要性。


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